В лабораторията Khorana е, Смит имаше успешно създаване на синтетични олигонуклеотиди, или нуклеотиди. Неговата идея в сайт-насочена мутагенеза е по същество да се замени верига на природно срещащи се нуклеотиди в направление на ДНК със сегмент на олигонуклеотиди. Когато тази променена ДНК беше пуснат обратно в организма, като бактерия, това ще доведе до някои от характеристики или свойства на организма да се промени, или да мутира.
След пет години на опити и грешки, най-накрая постига успех Smith в усъвършенстването на процеса, а техниката му е, тъй като имаше революционно въздействие върху науката и медицината. Чрез олигонуклеотид насочена мутагенеза, учените вече могат да изберат всеки друг естествено срещащи се последователност от гени и да го замени с гени, създадени в лаборатория чрез химическа процеси, за да получат конкретни резултати умишлени. Тези резултати могат да включват развитието на бактерии, уникални нови щамове от растения, и в крайна сметка лечение за заболявания, особено наследствени заболявания. Храните, които вече се генетично променени и учени дори очакват, че те в крайна сметка ще бъде в състояние да обменят човешки гени разглеждат по-малко желани за "по-добри" гени, такива, които биха довели до по-висока интелигентност или по-добра атлетична мощ, например.
Смит също основал Zymos, биотехнологична фирма. По-късно е продаден и става ZymoGenetics.
<Р> През 2001 г. правителството на Канада, предвидена $ 110 милиона Canadian а ($ 167 299 милиона американски) да позволи да се установи Smith фондация Michael за здравни изследвания на негово име.
В допълнение към Нобелова награда, Смит получи много други награди и отличия, включително на Boehringer Mannheim награда на Канадската Биохимични общество (1981), Фондация Международната награда на Gairdner (1986), и Flavelle медал, Кралското общество на Канада (1992) . 
[1] [2]